里程碑！攻克全球“頭號(hào)殺手”，基因編輯邁出重要一步

激石Pepperstone(http://hppnl.com/)報(bào)道：

今日，新西蘭的一位志愿者成為全球首例接受基因編輯降低“壞”膽固醇的患者。這一里程碑也得到多家媒體的關(guān)注，《麻省理工科技評(píng)論》的文章指出，這一重要進(jìn)展不但預(yù)示著使用基因編輯技術(shù)預(yù)防心血管疾病這一全球“頭號(hào)殺手”的未來(lái)，也是基于CRISPR的基因編輯技術(shù)用于治療常見(jiàn)病邁出的重要一步。

一勞永逸降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

心血管疾病是全球?qū)е滤劳龅氖滓颉Ｈ欢M管醫(yī)學(xué)上已有充分?jǐn)?shù)據(jù)證明，很多心血管疾病可以預(yù)防，然而真正做到防患于未然卻并不容易。日前舉辦的2022藥明康德健康產(chǎn)業(yè)論壇上，全球心血管臨床專(zhuān)家學(xué)者論壇（CVCT）主席，心血管疾病領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家Faiez Zannad博士指出：“在全球范圍內(nèi)，心血管預(yù)防有點(diǎn)被遺忘了”。

以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為例，LDL-C也被稱(chēng)為“壞”膽固醇，它的水平過(guò)高是導(dǎo)致心血管疾病的主要因素之一。飲食控制和鍛煉雖然能夠有效降低LDL-C水平，但是大多數(shù)人無(wú)法持久地嚴(yán)格遵循這種生活方式。雖然已經(jīng)有口服的他汀類(lèi)藥物，以及每周、每月、甚至半年注射一次的創(chuàng)新療法問(wèn)世，但是創(chuàng)新療法尚未普及，用藥依從性是心血管疾病防治的另一重大挑戰(zhàn)。

Verve Therapeutics首席執(zhí)行官，同時(shí)也是心臟病專(zhuān)家和科學(xué)家的Sekar Kathiresan博士指出：“如果你問(wèn)今天100名心臟病發(fā)作的患者，一年后還有多少人仍在服用降膽固醇藥物，這個(gè)數(shù)字只有不到50%”。

今日這名患者接受的基因編輯療法就是來(lái)自Verve公司。它利用基于CRISPR系統(tǒng)改造的單堿基編輯器，改變患者細(xì)胞中PCSK9基因的一個(gè)字母，達(dá)到讓PCSK9失活的效果。

PCSK9是降低LDL-C的熱門(mén)靶點(diǎn)，抑制它活性的功效已經(jīng)得到了多款FDA批準(zhǔn)療法的驗(yàn)證。在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Verve公司的單堿基編輯療法能夠通過(guò)一次治療，將LDL-C水平降低61%，并且可以維持LDL-C水平降低超過(guò)1年的時(shí)間。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，Verve公司將在40名雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中檢驗(yàn)名為VERVE-101的單堿基編輯療法的安全性和療效，預(yù)計(jì)在明年報(bào)告試驗(yàn)的初步臨床數(shù)據(jù)。如果試驗(yàn)結(jié)果積極，它有望打開(kāi)使用單堿基編輯在廣泛人群中預(yù)防心血管疾病的大門(mén)。

著名心臟病學(xué)家Eric Topol博士表示：“在所有進(jìn)入臨床的不同基因組編輯療法中，這可能具有最為深遠(yuǎn)的影響，因?yàn)槟軌颢@益的人數(shù)太多了！”

基因編輯治療常見(jiàn)病的未來(lái)

今年可以說(shuō)是單堿基編輯療法開(kāi)發(fā)具有里程碑意義的一年。Verve公司的VERVE-101是首個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的體內(nèi)單堿基編輯療法。今年，由單堿基編輯先驅(qū)劉如謙博士聯(lián)合創(chuàng)建的Beam Therapeutics公司也將啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)用于治療鐮刀狀細(xì)胞貧血癥的單堿基編輯療法BEAM-101。今年早些時(shí)候，倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）已經(jīng)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，利用單堿基編輯生成CAR-T療法，治療白血病。

目前，大部分基因療法針對(duì)的患者群體為患者人數(shù)較少的罕見(jiàn)疾病，將基因編輯技術(shù)用于治療常見(jiàn)病需要克服多種挑戰(zhàn)：首先是療法的安全性，由于患者人數(shù)眾多，控制基因編輯的脫靶效應(yīng)至關(guān)重要。

與CRISPR技術(shù)相比，單堿基編輯無(wú)需切斷DNA雙鏈，就能夠完成基因的精準(zhǔn)編輯。如果說(shuō)CRISPR-Cas9技術(shù)是修改基因組的“剪刀”，那么單堿基編輯方法就是“鉛筆和橡皮”，可以擦除并重寫(xiě)基因中的一個(gè)字母。理論上，它可能降低脫靶效應(yīng)，帶來(lái)更高的安全性。

圖片來(lái)源：Verve公司官網(wǎng)

Verve開(kāi)發(fā)的VERVE-101的另一個(gè)重要特征是使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為遞送單堿基編輯療法的載體。與基因療法中常用的病毒載體不同，LNP遞送的單堿基編輯療法只在人體中短暫存在，進(jìn)一步降低了單堿基編輯的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

LNP載體技術(shù)在mRNA疫苗中的成功應(yīng)用同時(shí)也驗(yàn)證了LNP載體大規(guī)模生產(chǎn)的可行性，這些生產(chǎn)技術(shù)可以很容易被用于生產(chǎn)攜帶單堿基編輯療法的LNP載體，為生產(chǎn)治療常見(jiàn)病的單堿基編輯療法奠定了基礎(chǔ)。

Verve首席執(zhí)行官Sekar Kathiresan博士在2021藥明康德全球論壇上指出，新冠疫苗的開(kāi)發(fā)讓標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；a(chǎn)單堿基編輯療法的重要挑戰(zhàn)得到了解決。

2012年，《科學(xué)》雜志在線(xiàn)發(fā)表了一篇里程碑式的論文，介紹了后來(lái)被簡(jiǎn)稱(chēng)為CRISPR的全新基因組編輯工具。短短10年的時(shí)間，CRISPR基因編輯系統(tǒng)已經(jīng)從基礎(chǔ)科學(xué)的研究工具，轉(zhuǎn)變?yōu)楂@得臨床概念驗(yàn)證的創(chuàng)新療法。而單堿基編輯技術(shù)從首篇科學(xué)論文在2016年發(fā)表，到如今進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，只用了6年的時(shí)間。

“這是一個(gè)非常重要的里程碑！” CRISPR專(zhuān)家，Intellia Therapeutics公司聯(lián)合創(chuàng)始人之一Rodolphe Barrangou教授在接受STAT的訪(fǎng)談時(shí)表示，“堿基編輯仍然是一項(xiàng)非常年輕的技術(shù)，目睹它從幾年前最初的概念，到步入臨床，對(duì)整個(gè)領(lǐng)域來(lái)說(shuō)都是非常令人興奮的事。轉(zhuǎn)化研究的速度真是令人驚嘆！”

一次治療，永久治愈是患者的期盼，也是研究人員的追求。近年來(lái)，基因療法、細(xì)胞療法、CRISPR基因編輯療法的飛速進(jìn)展，給人們帶來(lái)了從根源上治療難治性疾病的希望。預(yù)祝單堿基編輯技術(shù)的臨床開(kāi)發(fā)順利，給廣大患者早日帶來(lái)更多一次性治愈療法。

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